Close

27.05.2017

Клинични Изследвания на Хлорен Диоксид

Контролирани клинични изследвания на хлорен диоксид, хлорит и хлорат в човека от Judith R. Lubbers,* Sudha Chauan,* and Joseph R. Bianchine*

За да се прецени относителната безопасност от редовния прием на хлорно-водни разтвори за човека, се проведе контролирано проучване. Клиничното оценяване бе проведено в трите фази, общи за проучванията по изследване на лекарства.

Първа фаза – изследване за поносимост към увеличавана доза, разучаващо незабавните настъпили ефекти от постепенно повишавани единични дози хлорни препарати, върху доброволци от мъжки пол, в нормално здравословно състояние. Втората фаза проучва въздействието на ежедневно поемани дезинфекциращи средства с концентрация от 5 мг/л, върху пациенти в нормално здравословно състояние. Може да се очаква хора с ниски нива на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа да са особено податливи на окислителен стрес. Затова, в трета фаза, хлорит с концентрация 5 мг./л. е приеман ежедневно, в продължение на 12 поредни седмици, от малка група пациенти с потенциален риск от глюкозо-6-фосфат дехидрогеназен дефицит.

Физиологичното въздействие бе оценено чрез провеждане на поредица количествени и качествени тестове. Трите фази от това контролирано „двойно сляпо” клинично проучване на хлорния диоксид и неговите потенциални метаболити в човешкия организъм (при доброволци от мъжки пол) бяха проведени безпроблемно.

Видими нежелани клинични последици не бяха забелязани при никой от участващите пациенти или от наблюдаващия медицински екип. В няколко случая, статистически значими тенденции в определени биохимични или физиологични параметри бяха свързани с лечението, но никоя от тези тенденции не бе счетена като имаща физиологични последици. Не може да се изключи възможността за по-дълъг период на лечение тези тенденции действително да достигнат размери от клинично значение. Въпреки това, при отсъствието на пагубни/вредни физиологични реакции в рамките на проучването, бе демонстрирана относителната безопасност на приемания орално хлорен диоксид  и метаболитите му (хлорит и хлорат).

Увод

Хлорният диоксид в момента се обсъжда сериозно в Съединените щати като алтернатива на хлорирана вода. Преди хлорният диоксид да може да бъде използван рутинно като пречиствател на водата, трябва да бъде преценена безопасността на поемането през устата на това вещество и продуктите му. За целта бе проведено контролирано клинично изследване на хлорния диоксид, хлорит и хлорат под наблюдението на USEPA HERL #CR805643. Проучването се проведе в три фази – първата трябваше да оцени настъпилите ефекти при постепенно повишаваните дози обезпаразитяващи препарати, давани на възрастни мъже в добро здраве; през втората бе проучено редовното приемане на същите субстанции; а третата да оцени физиологичните реакции на малка група потенциално податливи на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназен дефицит индивиди при приема на хлорит.

МЕТОДИ

Подбор на пациентите

За първа и втора фази бяха избрани възрастни доброволци от мъжки пол в нормално здравословно състояние. Сред тях не е имало никой с каквито и да било значителни отклонения в анализа на клиничния серум, кръвната картина, анализа на урината или електрокардиограмата.Доброволците не показаха физически отклонения и при предварителния преглед; бяха на възраст от 21 до 35 години, и с тегло около нормалното (± 10% ) за съответния ръст и структура.  Не бяха включени хора, прекарали заболяване или с каквито и да било медицински или хирургически условия, които биха могли да попречат на поемането, отделянето или обмяната на проучваните вещества от организма. Изключени от експеримента бяха и доброволци, приемали лекарства системно преди това – терапевтични или тонизиращи. Задължителни бяха нормални нива на метемоглобин, нормална функция на щитовидната жлеза и нормални нива на глутатион. За третата фаза доброволците бяха избрани с глюкозо-6-фосфат дехидрогеназен дефицит на основата на хемоглобинни Г6ФД нива, показващи по-малко от 5.0 IU/GM хемоглобин. Пациентите бяха без отклонения във всички други аспекти.

Приготвяне на водния пречиствател (препарат)

Подробно описание на водното пречистващо средство и техниката по неговото приготвяне е направено от Lubbers и Bianchine (1). Прясно приготвени запаси от разтвори на хлорен диоксид, натриев хлорит, натриев хлорат, хлор и хлорамин бяха анализирани с колориметричните техники на Palin (2), после разредени с деминерализирана и дейонизирана вода до нужната концентрация.

Отделните шишета бяха запечатани и складирани на тъмно и хладно до времето им за употреба. Всички шишета бяха кодирани от независим наблюдател и съдържанието на всяко шише остана „двойно-сляпо” както за научните лица, така и за пациентите-доброволци.

Проект на проучването: Първа фаза

Шейсетимата доброволци при Първа фаза бяха разделени на случаен принцип на шест групи  (1). Десетима души трябваше да приемат всеки от препаратите, а десетимата души от контролната група приемаха обикновена вода. Проучването включваше поредица от шест курса, всеки от по три дни. Концентрацията на препаратите се повишаваше с всеки курс. Специфичните концентрации на дезинфекциращите препарати, давани на участниците в експеримента, са описани в Таблица 1.  Преди първия курс бе направено клинично оценяване на всички кръвни и уринови проби, за да се преценят пред-експерименталните основни лабораторни стойности.

Първия ден от всеки тридневен курс, всеки участник вземаше 1000 мл от водата, на две порции. Втората 500-милилитрова порция  се приемаше четири часа след първата. Всяка порция бе консумирана в рамките на 15 минути. Даваха се само две дози препарат първия ден от всеки тридневен курс. На втория и третия ден от всеки курс препаратът не бе даван, тъй като тези два дни служеха за следене на реакциите. На вторият ден от всеки курс се провеждаха физически прегледи и вземане на кръвни и уринови проби за разглеждане на пост-терапевтичните лабораторни стойности. На третия ден всеки участник минаваше през физически преглед, за да се установят остатъчни ефекти от приема на препаратите и техните отпадни. При всяка следваща доза се правеше и оценка на вкуса. От участниците се искаше да оценят дадената им вода като „много неприятна” на вкус, „малко неприятна”, „не е приятна”, „приятна”, или „безвкусна”.

Проект на проучването: Втора фаза

Шейсетимата участници от Втора фаза бяха разделени на случаен принцип на 6 тестувани групи от по 10-тима участници (3). За да се осигури ефективното участие на всички доброволци, пак на случаен принцип бяха разделени на три подгрупи. Тези подгрупи впоследствие взеха участие в проучването за три последователни дни и го прекъснаха по същия начин. За всичките тестови групи концентрацията на разтвора беше 5 мг/л. На контролната група беше давана вода. Всеки участник приемаше 500 мл в продължение на 12 седмици. Проведени бяха физически прегледи, вземане на проби от кръв и урина за лабораторни анализи и оценки на вкуса, всяка седмица по време на курса и 8 седмици след приключването му.

Проект на проучването: Трета фаза

Тримата участници с глюкозо-6-фосфат дехидрогенезен дефицит от Трета фаза приемаха натриев хлорит с концентрация от 5 мг/л (4). Протоколът от експеримента бе идентичен с този от Втора фаза, с ежедневния прием на 500 мл разтвор за всеки участник.

Процедури по оценката

Огромен обем параметри бяха наблюдавани, за да се оценят биохимичните и физеологични реакции, последващи оралния прием на водни пречистватели и техните остатъчни продукти (Таблица 2). Всички лабораторни изчисления на биохимични параметри бяха проведени от лицензирана медицинска лаборатория, Обединени биомедични лаборатории ООД (CBL), Колумбус, Охайо, HEW лицензен номер 34-1030. За всеки доброволец бяха събрани предварително изчислените (пред-експериментални) стойности, както и шест серии от след-експериментални стойности. Лабораторните тестове бяха внимателно подбрани.

Устен прием на хлорни дезинфектанти при човека

Таблица 1. Концентрация на дезинфектантните препарати във фаза I: поносимост към послепенно повишавана доза

Концентрация на препарата, mg/l.

Препарат                                    Ден 1  Ден 4  Ден 7  Ден 10  Ден 13  Ден 16

Хлорат                                        0.01        0.1      0.5        1.0         1.8         2.4

Контрол на водата                     0          0           0           0            0           0

Хлорен диоксид                        0.1         1.0      5.0       10.0     18.0        24.0

Хлорит                                       0.01        0.1       0.5        1.0         1.8         2.4

Хлор                                             0.1         1.0       5.0       10.0     18.0        24.0

Хлорамин                                  0.01         1.0       8.0       18.0     24.0

* За всяка доза,две части от по 500 мл бяха приемани на 4-часови интервали.

Таблица 2. Биохимични параментри, изчислени в контролиран клиничен експеримент с хлорен диоксид, хлорит и хлорат при човека.

Химичен състав на серума – Глюкоза в плазмата, натрий, калий, хлорид, азот  в уреята,креатинин, съотношение BUN/креатинин, пикочна киселина, калций, фосфор, алкалнафосфатаза, гама глутамил траснфераза,общо количество билирубин,серумна  глутамат-оксалоцетна трансаминаза,серумна глутамат-пируват-трансаминаза,млечна дехидрогеназа,холестерол, триглицериди, общ белтъчен албумин,глобулин,съотношение албумин/глобулин,желязо

Кръвна картина – Брой тромбоцити,брой бели кръвни клетки,брой червени кръвни клетки,хемоглобин,хематокрит,среден корпускулярен обем,среден корпускуляренхемоглобин,концентрация на корпускулярния хеомглобин,повишена пероксидна аксивност,неутрофили,лимфоцити,моноцити,еозинофили, базофили,

Анализ на урината – Цвят, външен вид, специфично тегло, pH, белтък, захар, ацетон, кръв, брой бели кръвни клетки, брой червени кръвни клетки, оттенъци, кристали, бактерии, слуз*,аморфни клетки, епителни клетки

Специални тестове – Серумен хаптоглобин, сърповидни клетки, метемоглобин, глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа, тест на Кумбс, електрофореза на хемоглобина, T-3 (повишаване), T-4 (RIA),индекс на свободния тироксин, електрокардиограма

Физически преглед: систоличнво кръвно налягане, диастолично кръвно налягане, честота на дишането, пулс, орална температура

* Тези параметри дадоха само качествени данни; не бяха проведени статистически анализи.

На основата на литература (5-8) бяха забелязани определени биохимични реакции при вземането на хлорните окислители и една част от теста бе посветена специално на наблюдението на тези реакции. Формацията на повърхностните антитела на червените кръвни клетки беше клинично наблюдавана чрез метода на Кумбс; функцията на щитовидната жлеза – чрез Т-3, Т4 и свободния тироксин; а реакцията на окислителния стрес – чрез глюкозо-6-фосфат дехидрогеназните, метамоглобинните и глутатиновите нива. Хемоглобинна електрофореза бе използвана, за да се установят евентуални хемоглобинни отклонения от нормата. Определено количество периферни параметри бе анализирано, за да се осигури допълнителна информация и да се помогне при оценяването на цялостното физиологически добро състояние на човека. Специфичните изследвани параметри на серума, кръвта и урината са обсъдени от Lubbers and Bianchine (1). Получените цифрови стойности бяха събрани и анализирани с помощта на средствата от Изчислителните услуги за Медицинско обучение и проучвания на Държавния Университет, Охайо. Специално предназначени програми спомогнаха за бърза клинична обратна връзка. Всяка стойност за индивидуален пациент, различна от груповата с повече от две стандартни отклонения, бе отбелязвана. Освен това всяка индивидуална стойност, падаща се извън нормалните лабораторни обхвати за този параметър, бе обозначена като абнормална.

Химичните параметри на доброволци, показващи абнормални стойности, бяха подложени на внимателен и подробен анализ; безопасността и вероятността от свръхчувствителност към обезпаразитяващите препарати бяха пресметнати за всеки от тези индивиди в хода на цялото проучване. Статистическите анализи използваха търговски налични компютърни програми, по-специално Биомедичните компютърни програми (БМДП) и Статистическия пакет за социални науки (СПСН). Двупосочните анализи на разликите с повторени мерки използваха BMDP2V. BMDP1R се използваше за да се проведат многократни регресивни анализи. За двойни и обикновени Т-тестове, бяха приложени SPSS-T-тестове.

РЕЗУЛТАТИ

Качествен

Един важен аспект от това проучване беше внимателното и продължително лекарско наблюдение на всички участници в експеримента. Общите клинични хронологии и физически прегледи, както и отделните наблюдения и качествени лабораторни проби през цялото това проучване, бяха събрани в медицинския картон на всеки от доброволците. Внимателният преглед на всеки от тези медицински картони представя изглед на общото клинично състояние на всеки участник.

Внимателният клиничен преглед на всеки участник във Втора и Трета фаза не разкри никакви клинично значими въздействия върху здравословното състояние на никой от тях в резултат от приема на препарата. Освен това нямаше видимо групиране на незначителните субективни симптоми и обективни признаци, забелязани през време на проучването; „настинки”, „лимфаденопатия”, „възпалено гърло”, или „грипове”, забелязани епизодично, изглеждат независимо разпределени сред групите участници. Всички доброволци дадоха отрицателен резултат на теста на Кумбс и сърповидно-клетъчния тест по време на експеримента. Резултатите от хемоглобинната електрофореза показаха, че във Втора фаза един малък процент участници имат отклонения в разпределението на хемоглобина, но тези индивиди се оказаха случайно разпределени и в групата за лечение, и в контролната група. Прегледът на ЕКГ не показа никакви отклонения. Кръвно налягане, честота на пулса, на дишането и телесна температура бяха измервани регулярно, за да се дава веднага обратна връзка до наблюдаващия лекар за незабавната физическа реакция от страна на участниците към курса на лечение. Статистическият анализ на тези жизнени знаци се ограничи до изчисление на средноаритметични за групата нива и стандартни отклонения от тези нива. Събраните нива бяха прегледани за признаци на последователни реакции към лечението. Такива не бяха открити. Субективната преценка на вкуса показа, че малцина от участниците намират тестуваните вещества за неприятни на вкус при концентрация до 24 мг/л.

Количествен

За Първа фаза (поносимост към повишаваната доза) бе използван двупосоченн анализ на различията със същите дози, за да се сравнят стойностите за всеки биохимичен параметър със съответните стойности при контролната група. Анализът на различията позволява да бъдат направени разграничения относно възможните източници на разликата. Различията между две групи, които са съществували преди курса; паралелни различия в количествените химични стойности поради лабораторно течение; и автентични, свързани с лечението, промени във физичните параметри, могат да бъдат разграничени. Бяха изчислени вероятностите за всеки случай – главния резултат на групата (Г), главния резултат във времето (Р) и взаимодействието „група-време” (РГ). Тестуваните групи и съответстващите биохимични параметри, за които бе изчислена голяма вероятност от свързана с лечението промяна (тоест, РГ – 0,05), са отбелязани в първата колона на Таблица 3. За да се определи по-лесно клиничната важност на статистически значимите групово-временни взаимодействия, бяха прегледани груповите, средни и стандартни отклонения от средната стойност за пред-експерименталните основни проби и всяка от след-експерименталните проби, за всяка от тестуваните групи. Във всички случаи, груповите средни стойности оставаха в рамките на установената норма. Въз основа на една малка степен на промяна в границите на нормалното и продължителността на проучването, се стигна до извода, че тенденциите, забелязани от анализа на различията, не са от клинично значение. Вероятността тенденциите да станат клинично съществени с продължителността на времето, не е изключена.

Алтернативни статистически техники бяха приложени във Втора фаза. Първоначално бе използвана техниката на общия тест . За да се изпита хипотезата, че реакцията на една или повече групи ще е различна от тази на останалите, бе проведен анализ на различията със същите стойности, в който бяха включени стойностите на всичките (шест) тестувани групи . За параметрите „азот в уреята” и „среден корпуслулярен хемоглобин” РГ-стойностите бяха < 0.05. Проведени бяха и допълнителни тестове. Избрани бяха анализи на различията със същите стойности, в които стойностите на всяка от тестуваните групи бяха сравнени със съответните стойности на контролните групи. Използването на анализ на различията по този начин не е предпочитан от общата контролна група. Въпреки това резултатите от анализите могат да бъдат използвани, макар и с внимание. Анализът на различията показа статистически значими РГ-стойности при сравняване стойностите на груповия среден корпускулярен хемоглобин при „хлоритните” и „хлоратните” групи и стойностите на азота в уреята при „хлоратните” и „хлорнодиоксидните” тестувани групи, спрямо съответните стойности на контролните групи, както е показано в Таблица 3.

Не бяха забелязани линейни промени при лилнейно-регресивния анализ в стойностите на средния колпускулярен хемоглобин на хлоритната група, нивата на азот в уреята на хлоратната група, нито стойностите на азот в урреята на хлоритната група. Нивата на средния корпускулярен хемоглобин в групата с хлората, показаха вероятност от 0,01 при линейно регресивния анализ. Относителния спад, свързан с промяната по време на 12-седмичния курс, бе приблизително 1% от нормалното физиологично ниво на седмица. Смята се, че не може със сигурност да се припише физиологично значение на тази промяна.

Въпреки всичко е невъзможно въз основа на това проучване да се изключи потенциалната физиологична значимост на тази тенденция. Наложително е по-продължително изследване. Малък брой пациенти (трима) в Трета фаза отричат стойността на много статистически процедури. Линейно-регресивните анализи бяха избрани. Третата колона от Таблица 3 показва биохимичните параметри, за които бе изчислена голяма вероятност от вариации по отношение на времето.

Устен прием на хлорни обезпаразитяващи при човека

Таблица 3. Биохимични параметри и подложени групи, при които статистически анализи показват голяма вероятност от промяна, която би могла да бъде приписана на приемането на субстанцията.

Тест                                                      Фаза 1a              Фаза 2б             Фаза 3в

Азот в уреята (BUN)                          Хлорит                 Хлорат
Хлорен диоксид

Креатинин                                            Хлорит
Хлор
BUN/креатинин                                 Хлорит
Съотношение
Пикочна киселина                    Хлорен диоксид
Калций                                                   Хлор
Гама-глутамил трансфераза           Хлор
Общ билирубин                                  Хлорат
Съотношение албумин/глобулин                                                              Хлорит
Желязо                                                  Хлорат
Метемоглобин                                    Хлорат                                                Хлорит
T-4 (RIA)                                               Хлорит
Индекс на свободния тироксин                                                                  Хлорит
Среден корпускулярен хемоглобин                 Хлорит
Хлорат

Концентрация на среден корпускулярен хемоглобин
Хлорит
Лимфоцити                                            Хлор

а) Двупосочния анаилз на различията показа взаимодействия „група-време” (RG стойности) ≤ 0.05, при сравняването на стойностите от групата за лечение с тези на контролната група.
б) Двупосочният анализ на промените показа групови взаимодействия „група-време” (RG-стойности) ≤ 0.05 при сравнението и на общото, и на съотношението „група за лечение”-„контролна група”.
в) Анализът на линейната регресия показа голяма вероятност от промяна по отношение на времето; р-стойности ≤ 0,05.
За да се прецени относителната степен на промяната, бе изчислен процентът в съотношенията на седмица. р-стойностите, изчислени от линейно-регресивния анализ, са по-малко от 0,05 за четири биохимични параметъра.

Тези статистически анализи показват голяма вероятност да има промяна по отношение на времето (през време на 12-седмичния курс на лечение) в съотношението А/Г, Т-4 (RIA), тироксин, концентрация на корпускулярния хемоглобин и метемоглобинните стойности. Само че в отсъствието на конкурентна/едновременна контролна група, и предвид малкия размер на групата и вероятността от лабораторно течение, се налага да се подхожда с внимание при разглеждането на резултатите. Може да се каже със сигурност единствено, че се забелязват определени тенденции. Не може да се каже дали тези тенденции са от физиологичен произход, нито може да им се припишат физиологични последствия.

Дискусии

Неколцина изследователи обсъждат физеологичните последици от устния прием на окислители, хлорен диоксид, хлорит и хлорат. Musil et al. (9) свързва устния прием на хлорит с облазуването на метемоглобин. В проучванията на Heffernan et al. (7,8), Abdel-Rahman et al. (5) и Couri et al. (6), хемолитична анемия и ниски нива на глутатион са били наблюдавани при животни, третирани с хлорит.

Практиката показва, че устното даване на хлорат на лабораторни животни предизвиква окислително разрушаване на хемоглобин и образуване на метемоглобин.  Вероятността от бъбречно натравяне при високи нива на хлорит бе допусната от повишеното съотношение бъбречно тегло/телесно тегло, по наблюдения на Heffernan et al. (7). Haller и Northgraves (12) and Fridlyand и Kagan (13) проучиха хроничната токсичност на орално приемания хлорен диоксид при плъхове; наблюдават се леко увеличаване на смъртността при две годишните и намаляване на телесното тегло.

Устният прием на хлорит (14-16) при мишките показва повишаване на корпускулярния обем, осмотичната крехкост и глюкозо-6-фосфат дехидрогеназна активност на еритроцитите; забелязани са и морфологични промени.

При африканската зелена маймуна, хлорният диоксид се отразява негативно върху а функцията на щитовидната жлеза; приемането на хлорит води до временни промени в нивата на хемоглобин и броя на червени кръвни клетки (17).

При плъховете бяха анализирани майчината токсичност, ембрионалната токсичност и тератогенен потенциал на концентрациите на натриев хлорит .

За съжаление информацията, налична относно въздействието на хлорния диоксид, хлорит и хлорат при човека е в голяма степен ограничена. Епидемиологични проучвания (19,20) не са успели изчерпателно да установят особени ефекти, свързани с техния прием. Клиничната оценка, описана в настоящия доклад, е един опит да се установят ефектите на хлорита, хлорния диоксид и хлорат при човека при контролирани клинични условия.

През време на трифазовото проучване бе натрупано огромно количество необработени данни.  Бяха проведени рутинни анализи на урината и бе направено подробно и изчерпателно проучване на тази основа. Не бяха установени негативни физиологични ефекти през никоя от трите фази от това изследване при хората за относителна безопасност и поносимост на оралното приемане на хлорни дезинфектанти.
В няколко случая, статистически значими тенденции в определени биохимични или физиологични параметри бяха асоциирани с лечението, но никоя от тези тенденции не бе счетена като имаща физиологични последици. Не може да се изключи възможността за по-дълъг период на лечение тези тенденции действително да достигнат размери от клинично значение. Въпреки това, в рамките на проучването бе демонстрирана относителната безопасност на орално приемания хлорен диоксид  и метаболитите му (хлорит и хлорат), поради отсъствието на негативни физиологични реакции в рамките на проучването,

Източници:

  1. Lubbers, J. R., and Bianchine, J. R. The effects of the acute rising dose administration of chlorine dioxide, chlorate and chlorite to normal healthy adult male volunteers. J. Environ. Pathol. Toxicol. 5 (2, 3): 865-878 (1982).
  1. Palin, A. T. Methods for the determination, in water of free and combined available chlorine, chlorine dioxide and chlorite, bromine, iodine and ozone, using diethyl-p-phenylene diamine (DPD). J. Inst. Water Engr. 21: 537-549 (1976).
  1. Lubbers, J. R., Chauhan, S., Miller, J. K., and Bianchine, J.
  2. The effects of chronic administration of chlorine dioxide, chlorite and chlorate to normal healthy adult male volunteers.
  1. Environ. Pathol. Toxicol. 5 (2, 3): 879-888 (1982).
  2. Lubbers, J. R., Chauhan, S., Miller, J. K. and Bianchine, J.
  3. The effects of chronic administration of chlorite to glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient healthy adult male volunteers. J. Environ. Pathol. Toxicol. 5 (2, 3): 889-892 (1982).
  1. Abdel-Rhaman, M. S., Couri, D., and Bull, R.J. Kinetics of C102 and effects of C102, and C102, and C103 in drinking water on blood glutathione and hemolysis in rat and chicken.
  1. Environ. Path. Toxicol. 3(1,2): 431-449 (1979).
  2. Couri, D., and Abdel-Rahman, M.S. Effect of chlorine dioxide and metabolites on glutathione dependent system in rat, mouse and chicken blood. J. Environ. Pathol. Toxicol. 3(1,2): 451-460 (1979).
  1. Heffernan, W. P., Guion, C., and Bull, R. J. Oxidative damage to the erythrocyte induced by sodium chlorite in vitro. J. Environ. Pathol. Toxicol. 2(6): 1487-1499 (1979).
  1. Heffernan, W. P., Guion, C., and Bull, R. J. Oxidative damage to the erythrocyte induced by sodium chlorite in vitro. J. Environ. Pathol. Toxicol. 2(6): 1501-1510 (1979).
  1. Musil, J., Kontek, Z., Chalupa, J., and Schmidt, P. Toxicological aspects of chlorine dioxide application for the treatment of water containing phenol. Chem. Technol. Praze. 8: 327-345 (1964).
  1. Richardson, A. P. Toxic potentialities of continued administration of chlorate for blood and tissues. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 59: 101-103, (1937).
  1. Jung, F., and Kuon, R. Zum inaktiven hemoglobin das Bluter. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 216: 103-111 (1951).
  1. Haller, S. F., and Northgraves, W.W. Chlorine dioxide and safety. TAPPI 33: 199-202 (1955).
  1. Fridyland, S. A., and Kagan, G. Z. Experimental validation of standards for residual chlorine dioxide in drinking water. Hygiene Sanitation 36: 18-21 (1971).
  1. Moore, G. S., and Calabrese, E. J. The effects of chlorine dioxide and sodium chlorite on erythrocytes of A-J and C-57L-J mice. J. Environ. Pathol. Toxicol. 4(2, 3): 513-524 (1980).
  1. Moore, G. S. and Calabrese, E. J. G-6-PD-deficiency-a potential high-risk group to copper and chlorite ingestion. J. Environ. Pathol. Toxicol. 4(2, 3): 271-279 (1980).
  1. Moore, G. S., Calabrese, E. J. and Ho, S. C. Groups at potentially high-risk from chlorine dioxide treated water. J. Environ. Pathol. Toxicol. 4(2, 3): 465-470 (1980).
  1. Berez, J. P., DiBiasi, D. L., Jones, L., Murray, D., and Boston, J. Subchronic toxicity of alternate disinfectants and related compounds in the non-human primate. Environ. Health Perspect. 46: 47-55 (1982).
  1. Couri, D., Miller, C. H., Bull, R. J., Delphia, J. M., and Ammar, E. M. Assessment of maternal toxicity, embryotoxicity and teratogenic potential of sodium chlorite in Sprague-Dawley rats. Environ. Health Perspect. 46: 25-29 (1982).
  1. Haring, B. J., and Zoetman, B. C. Corrosiveness of drinking water and cardiovascular diesase mortality. Bull. Environ. Contam. Toxicol. 25: 658-662 (1981).
  1. Michael, G. E., Miday, R. K., Bercz, J. P., Miller, R. G., Greathouse, D. G., Kraemer, D. F., and Lucas, J. B. Chlorine dioxide water disinfection: a prospective epidemiology. Arch. Environ. Health 36(1): 20-27 (1981).